HASTALIKLAR

Oral antidiyabetik ilaçlar (OAD) yani ağızdan alınan şeker ilaçları, tip 2 diyabette yaşam tarzı önerilerine (beslenme tedavisi ve fiziksel aktivite) ilave olarak kullanılır.

Ülkemizde

1. İnsülin salgılattırıcı ilaçlar

2. İnsülin duyarlılaştırıcı ilaçlar

3. İnsülomimetik (inkretin yapılı insülin direncini azaltıcı ilaçlar)

4. Alfa glukozidaz inhibitörü ilaçlar

5. Na-Glukoz beraber taşınmasını durduran ilaçlar

Olmak üzere 5 grup OAD bulunmaktadır.

1. İnsülin salgılattırıcı ilaçlar:

Bu grupta, pankreas ?-hu¨crelerinden insülin salınımını artıran sulfonilu¨reler (SU) ile, etki mekanizması benzer, ancak etki süresi daha kısa olanglinidler (GLN ; meglitinidler) yer alır.

1. Sulfonilüreler:

1. Glipizid uzun etkili: (Glukatrol XL 2.5, 5, 10 mg tb ) toplam doz 5-20 mg günde 1kez, kahvaltıdan önce veya kahvaltıda alınır.

2. Gliklazid: (Betanorm 80 mg, Diamicron 80mg, Glazid 80 mg, Glikron 80 mg, Glumikron 80 mg, Oramikron 80 mg tb) günde toplam doz 80-240 mg aralığında kullanılır. Günde 1-2 kez kahvaltıdan önce (ve gerekirse akşam yemeğinden önce) alınır.

3. Gliklazid uzun etkili formları :(Betanorm MR 30 mg, Diamicron MR 30 mg, Efikas MR 30 mg ve 60 mg bölünebilir tb, Glicla MR 30 mg ve 60 mg) günde toplam 30-90 mg dozda kullanılır, kahvaltıdan önce veya kahvaltıda alınır.

4. Glibenklamid: (Diyanorm 5 mg, Diyaben 3,5 mg, Gliben 5 mg) günde toplam doz 80-240 mg aralığında kullanılır. Günde 1-2 kez kahvaltıdan önce (ve gerekirse akşam yemeğinden önce) alınır.

5. Glimeprid: (Amaryl 2mg, 3 mg ve 4 mg tablet; Diaglin 1mg, 2mg, 3 mg, 4 mg tablet; Diamerpid 1mg, 2 mg, 3 mg ve 4 mg tb; Glimax 1m, 2mg, 3mg ve 4mg tb) günde toplam doz 1-8 mg aralığında kullanılır. Günde 1-2 kez kahvaltıdan önce (ve gerekirse akşam yemeğinden önce) alınır.

6. Glibornurid (Glutril 25 mg tb) günde toplam doz 12,5-75 mg aralığında kullanılır. Günde 1-2 kez kahvaltıdan önce (ve gerekirse akşam yemeğinden önce) alınır.

Sulfonilu¨reler, uzun suredir kullanımda bulunmaları ve ucuz olmaları nedeniyle, geniş¸ klinik deneyime sahiptir. Mikrovasku¨ler komplikasyon riskini azalttıkları gösterilmiştir. Kalp hücrelerinin kansızlığa hazırlanma mekanizmasını bozdukları ileri sürülmektedir. Bunun klinik bulguları saptanmam olsa da yine de bunun akılda tutulmasında fayda vardır. Diyabetli hastalarda kullanılan pek c¸ok ilac¸, c¸es¸itli mekanizmalar ile sulfonilu¨relerin etkisini değiştirebilir bunu bilmek çok önemlidir.

Hipoglisemi yapanlar	Hiperglisemi yapanlar
Albumine bagˆlananlar: Aspirin, Fibrat,Trimetoprim	SU metabolizmasını artıranlar: Barbitu¨rat, Rifampin
Kompetitif metabolik inhibito¨rler: Alkol, H-2 resepto¨r blokerleri, Antikoagu¨lanlar	SU etkisini antagonize edenler: ?-blokerler
Bo¨brek atılımını inhibe edenler: Probenesid, Allopurinol	I·nsu¨lin sekresyon/etkisini bloke edenler: Diu¨retikler, ?-blokerler, Kortikosteroidler, O¨strojen, Fenitoin
Kontrregu¨latuvar antagonistler: ?-blokerler, Sempatolitikler	-

2. Glinidler:

1. Repaglinid: (Diafree 0,5 mg, 1 mg, 2 mg; Novanorm 0,5 mg, 1 mg, 2 mg; Novade 0,5 mg, 1 mg, 2 mg tb) Günde 0,5-16 mg doz aralığında kullanılır, her yemekten önce günde 3 kere alınmalıdır.

2. Nateglinid: (Starlix 120 mg, 180 mg; Naglid 60 mg, 120 mg; Dialix 120 mg; İncura 120 mg, 180 mg tb) Günde 60-360 mg doz aralığında kullanılır, her yemekten önce günde 3 kere alınmalıdır.

 

 

GLN grubu ilaçlar, kısa etki sureleri nedeniyle, tokluk kan şekerini (TKŞ) du¨s¸u¨rmekte daha etkindir, yemek öncesi alındıklarından doz esnekliği sağlar; bunların maliyetleri yüksek değildir. Glinidler, TKŞ’ni du¨s¸u¨rmekte daha etkili olmakla birlikte, AKŞ üzerindeki etkileri zayıftır. GLN grubu ilaçlar doz esnekliği sağlar, fakat sık doz gerektirir.

İnsülin Salgılatıcı İlaçların Yan Etkileri: ·

*Hipoglisemi

*Kilo artışı (daha çok sulfonilürelerde)

*Alerji

*Deri do¨ku¨ntu¨leri

*Hepatotoksisite (karaciğer zedelenmesi)

*Hematolojik toksisite (kemik iliğinde kan hücreleri yapım bozulması)

İnsülin Salgılattırıcı İlaçların Kullanılmaması Gereken Durumlar:

*Tip 1 diabetes mellitus (o¨zellikle LADA ile ayırıcı tanının iyi yapılması gerekir)

*Sekonder diyabet (pankreas hastalıkları vd. nedenler)

*Hiperglisemik acil durumlar (DKA, HHD)

* Gebelik

*Travma, stres, cerrahi mu¨dahale

*Agˆır infeksiyon

*Agˆır hipoglisemiye yatkınlık

*Ağır karacigˆer ve son do¨nem bo¨brek yetersizligˆi

2. I·nsülin Duyarlılaştırıcı(Sensitizer) Ve İnsülin Direncini Azaltmaya Yönelik İlaçlar:

Bu grupta, biguanid ve tiazolidindion (TZD, glitazon) olmak üzere iki alt grup ilaç¸ yer alır Biguanidler karaciğer ve kas düzeyinde insülin duyarlığını artırarak, TZD’ler ise daha çok yağ dokusu düzeyinde insülin direncini azaltarak etki gösterir.

1. 1. Biguanidler:

Gu¨nu¨mu¨zde biguanid grubundan yalnızca metformin kullanılmaktadır. Metformin, uzun yıllardır piyasada olması ve ucuz olması nedeniyle genis¸ klinik kullanıma dolayısıyla deneyime sahiptir. Hipoglisemi riskinin du¨s¸u¨k olması ve kilo ac¸ısından no¨tr olması hatta hafif kilo kaybı etkisinin olması ayrıca büyük avantaj sağlar. Kalp damar hastalığı riskini de azalttığı gösterilmiştir.

Metformin içeren ilaçların normal ve uzun salınımlı formları vardır. (Diaformin, Glukophage, Glukofen, Matofin. Her biri500mg 850 mg ve 1000 mg tabletler halinde satıştadır) Günde 1-3 kez arası tercihen yemeklerden sonra (esasında açken alındığında etkisi daha güçlüdür ama mide barsak sistemi yan etkileri çok fazla olur), kısa etkili formları en yüksek 3000 mg dozda, uzun etkili formları ise 2000-2500 mg dozda (kiloya bağlı) kullanılır. İlaca tercihen 500 mg lık küçük dozla başlanıp yavaş yavaş dozun arttırılması olası mide barsak sistemi yan etkilerini en aza indirir.

Metforminin Yan Etkileri:

* Gastrointestinal irritasyon (gaz, şişkinlik gibi yan etkiler genellikle geçicidir)

* Barsak Krampları

* İshal

* Agˆızda metalik tad

* B-12 vitamin eksikligˆi (vakaların %16’sında go¨ru¨lu¨r. Periyodik olarak B-12 vitamin düzeyinin o¨lc¸u¨lmesi o¨nerilmektedir. Du¨zeyin du¨s¸u¨k oldugˆu, o¨zellikle no¨ropati gelis¸mis¸ vakalarda B-12 vitamin takviyesi gerekir)

* Ayrıca bol miktarda iyotlu kontrast madde kullanılarak anjiyografik inceleme yapılacak diyabet hastalarında, metformin, is¸lemden 24 saat o¨nce kesilmeli, hasta mutlaka yeterli sıvı almalı ve işlemden 24 saat sonra serum kreatinin düzeyinin o¨lc¸u¨lmesi sonrasında, sorun yok ise tekrar başlanmalıdır.

Metforminin Kullanılmaması Gereken Durumlar:

* Böbrek fonksiyon bozuklugˆu (GFR <45 ml/dk ise kullanılmamalı),

* Karacigˆer yetersizligˆi

* Laktik asidoz o¨yku¨su¨

* Agˆır sıvı kaybı veya solunum yetersizliği

* Kronik alkolizm

* akut miyokard infarktu¨su (kalp krizi)¨

* Ketonemi ve ketonu¨ri

* Ciddi Kalp Yetmezliği

*KOAH(kronik obstru¨ktif akcigˆer hastalıgˆı)

* Periferik damar hastalıgˆı

* I·leri yas¸ (bazı oto¨rlere go¨re >80 yas¸)

1. 2. Glitazonlar:

Bu gruptan, u¨lkemiz piyasasında yalnızca pioglitazon (PI·O) mevcuttur. Bu gruptaki ilaçlar periferik dokularda (kas, karaciğer ve yağˆ dokusunda) insu¨lin direncini azaltır, kısmen insu¨line duyarlılığı artırır. A1C’yi du¨s¸u¨ru¨cu¨ etkileri yüksektir. Bazı araştırmalar birkaç mm cıvalık kan basıncı azalması yaptıklarını bile bildirmektedir.

Hipoglisemi yapmaması, HDL-kolesterolu¨ yükseltmesi ve trigliserid düzeylerini du¨s¸u¨rmesi avantaj sağlar; ancak, diğer OAD’lere göre daha pahalıdır.

Pioglitazon (Actos 15mg, 30 mg; Dropia 15 mg, 30 mg, 45 mg; Glifix 15 mg, 30 mg, 45 mg) Günlük 15-45 mg arası dozlarda, günde bir kez ve yemekten bağımsız olarak kullanılır. Yani aç ya da tok günün herhangi bir zamanında alınabilir.

Glitazonların Yan Etkileri:

* O¨dem

* Anemi

* Konjestif kalp yetersizligˆi (o¨zellikle yogˆun insu¨lin tedavisi ile birlikte kullanıldığında)

* Vücutta sıvı birikimi

* Kilo artıs¸ı

* LDL-kolesterol artıs¸ı (hafif)

* Karaciğer fonksiyon testlerinde bozulma

* KV olay (fatal ve nonfatal miyokard infarktu¨su¨) riskinde artış¸ yönünden bu grup ilaçlar halen sorgulanmaktadır. Grubun bir üyesi olan roziglitazon 2010 yılında bu nedenle ülkemizde piyasadan kaldırılmıştır

*Graves hastalığına bağlı (zehirli guatrın bir türü) göz tutulumu olan hastalarda, bu grup ilaçlar durumu kötüleştirebilir.

* Menepoz sonrası kadınlarda ve ileri yaştaki erkeklerde kırık riskinde artışa ve kemik yoğunluğunda azalmaya yol açtıkları bildirilmiştir.

* Gözlemsel çalışmalarda, PI·O’nun erkeklerde mesane kanseri riskinde minimal bir artışa neden olduğu ileri su¨ru¨lmu¨s¸, ancak daha sonra açıklanan çalışmalar bu kaygıları azaltmıştır. Ancak yine de aktif mesane kanseri bulunan ya da nedeni açıklanamayan kronik hematu¨risi olan hastalarda PI·O kullanımından kaçınılması tavsiye edilmektedir.

Glitazonların Kullanılmaması Gereken Durumlar:

* Karaciğer fonksiyon testlerinde bozukluk (ALT >2.5 x normal u¨st sınır) olan vakalar

* Konjestif kalp yetersizligˆi

* Kronik agˆır bo¨brek yetersizligˆi

* Gebelik

* Tip 1 diyabetliler

* Maku¨la o¨demi riski bulunan kis¸iler

* Çocuk ve ergenler.

 

3. İnsülinomimetikler:

Bu yeni grup içinde, amilin benzeri etki eden ve inkretini taklit eden ilaçlar yer alır. Bu ilaçlar genel olarak, kendi insülin salgılamamızı artırarak etkili olmaktadır.

1. Amilin benzeri ilaçlar:

Bu ilaç cilt altına enjeksiyon yapılarak kullanılmasına rağmen insülin değildir o yüzden bu grupta anlatmak istedim. Bir ?-hu¨cre hormonu olan “amilin’in” sentetik üretilmiş şekli olan pramlintid, insu¨lin tedavisine destek amacıyla, Amerika Birles¸ik Devletleri’nde kullanılmaktadır ve henüz ülkemizde yoktur. Pramlintid, glukagon (pankreastan salgılanan insülin karşıtı hormon) salgısını azaltır, mide boşalmasını yavaşlatır ve doygunluk hissini artırır böylece bir miktar kilo kaybı sağlar. Tokluk şekeri düzeylerine etkilidir, gu¨nde u¨c¸ kez s.c. enjeksiyon gerektirir.

2. İnkretin temeli olan ilaçlar:

Tip 2 diyabette o¨nemli bozukluklardan birisi de inkretin hormonların (GLP-1 ve GIP) du¨zeyi ve/ veya etkisinin azalması ve glukagon salgısını baskılayamamasıdır.

İnkretinler, ince bağırsaklarda bulunan endokrin hücreler tarafından üretilen ve sistemik düzeyde etkili olan peptidlerdir. Gıda alımına yanıt olarak salınırlar. Ağızdan verilen glukozun damardan glukoz infüzyonuna göre daha fazla insülin salgılanmasını sağlaması nedeniyle fark edilmişlerdir. Bu fenomene “inkretin etkisi” denir ve bu yemekten sonraki toplam insülin salınımının yaklaşık % 60’ından sorumludur

İki önemli inkretin hormonu mevcuttur

Glukagon benzeri peptid 1 (GLP-1)

Glukoza bağımlı insülinotropik peptid (GIP)

1. İnkretin benzeri ilaçlar:

İnkretin hormonlarının etkisini taklit etmek amacı ile GLP-1 reseptörlerine bağlanan bu ilaçlar da cilt altı enjeksiyonu yöntemi ile kullanılırlar. Bu ilaçlar pankreas ? hücrelerinin glukoza duyarlılığını artırır, ? hu¨crelerinden glukagon salgısını baskılar, mide boşalmasını geciktirir ve doyma hissini artırır. I·nsu¨lin salgısını glukoza bağımlı olarak artırdıkları için, bu grup ilaçların tek başına kullanıldıklarında hipoglisemi riski du¨s¸u¨ktu¨r

Bununla beraber, insülin salgılatıcı gruba veya insu¨line ilave olarak kullanıldıklarında hipoglisemi go¨ru¨lebilir. Bu sebeple, birlikte kullanıldıklarında ilk ilacın dozu azaltılmalıdır. Bu grup ilaçlar anlamlı kilo kaybına yol açmaları nedeni ile oldukça yararlıdırlar ama yüksek fiyatları geri ödemede problemler yaratmaktadır.

*Eksenatid: (Byetta 5 ve 10 ?g lık kullanıma hazır kalemler halinde satılmaktadır) Ülkemizde tip 2 diyabetli hastalarda kullanılmaktadır. Gu¨nde 2 kez ciltaltı enjeksiyon gerektiren ve tokluk şekerinin du¨s¸mesini sağlayan bu ilac¸, insülin salgılatıcı grupların ve insu¨linin aksine, ortalama 2-4 kg kadar kilo kaybı sagˆlar. O¨zellikle obez (BKI·≥30 kg/m2) olan hastalarda tercih edilmektedir.

*Eksenatid LAR: (Türkiye’de henüz preparat olarak yoktur. Yurt dışında Bydureon ismiyle piyasadadır) Benzer etkili olan eksenatid LAR haftada bir kez cilt altı enjeksiyon s¸eklinde kullanılmaktadır.

*Liraglutid: (Victoza 0,6 mg/ml kullanıma hazır kalem halinde satılmaktadır). Bu ilaç¸, eksenatide benzer, fakat daha uzun etkilidir; günde bir kez cilt altı enjeksiyon gerektirmektedir. Kullanım endikasyonları ve yan etkileri eksenatid gibidir. Liraglutidin şeker hastası olmayan şişman kişilerde obezite tedavisi ic¸in kullanımına ilis¸kin kanıta dayalı c¸alıs¸malara dayanarak, 3 mg’lık formu gelis¸tirilmis¸tir.

*Liksisenatid: (Lyxumia 10 mcg kullanıma hazır kalem)

Bu grup ilac¸larda en o¨nemli yan etki, c¸ogˆu kez zamanla hafifleyen bulantıdır. Bazı hastalarda kusma ve diyare de go¨ru¨lebilir. C¸alıs¸malarda pankreatit sıklığında artış bildirilmesine rağmen safra taşı olmayan, TG seviyesi çok yüksek olmayan ve diyetine uyan hastalarda oldukça nadirdir.

2. I·nkretin artırıcı ilac¸lar (dipeptidil peptidaz 4 inhibito¨rleri; DPP4-I·)

Bunlar, kendi inkretinlerimiz olan (GLP-1 ve GIP)’in yıkımını, onları yıkan enzimi (DPP-4) baskılayarak yavaşlatır. Böylece insu¨lin sekresyonunu glukoza bagˆımlı olarak artırır, glukagon salgısını azaltır. Bu grupta yer alan DPP4-I· (sitagliptin, vildagliptin, saksagliptin, linagliptin ve alogliptin) ağızdan verilmek u¨zere gelis¸tirilmis¸tir. Bu grup ilac¸lar, genellikle gu¨nde bir kez (vildagliptin iki kez) kullanılır; kilo ac¸ısından no¨tr etkili olmaları (metformin ve akarboz gibi) ve hipoglisemi yapmamaları en o¨nemli avantajlarıdır.

1. Sitagliptin: (Januvia 100 mg tb) 50-200 mg günlük doz aralığında günde tek doz olarak alınır. Kullanımı yemeklerden bağımsızdır.

2. Vildagliptin: (Galvus 50 mg tb) 50-100 mg günlük doz aralığında, günde 1-2 kez yemekten bağımsız kullanılır.

3. Saksagliptin (Ongliza 2,5 ve 5 mg tb) 2,5-5 mg doz aralığında günde tek doz yemekten bağımsız olarak alınır.

4. Linagliptin (Trajenta 5mg) günde tek doz yemekten bağımsız kullanılır, 5 mg kullanım dozudur.

 

Yan etkiler: Klinik çalışmalarda bu grup ilaçların önemli bir yan etkisi bildirilmemiştir. Ancak, pazara sunulduktan sonra, çok nadir akut pankreastı vakalarının bildirilmesi nedeniyle ilaç¸ prospektüsüne uyarı konulması istenmiştir. Ayrıca ağır kalp yetersizliği olan hastalarda bu ilaçların kullanılmaması yönünde uyarılar vardır. DPP4-I· grubundaki tüm ilaçların uzun sureli KV güvenlik çalışmaları yapılmaktadır. Bazılarının sonuçları açıklanmıştır, bunlardan sitagliptin ile yapılan TECOS, saksagliptin ile yapılan SAVOR-TIMI ve alogliptin ile yapılan EXAMINE’in sonuçları, bu ilaçların KV risk artısı getirmediğini göstermektedir.

4. Alfa Glukozidaz İnhibitörleri:

Alfa glukozidaz inhibito¨rleri (AGI·), nişastaların parçalanmasını sağlayan barsak duvarındaki enzimi baskılayarak karbonhidratların sindirimini yavaşlatır ve emilimini geciktirir. Başlıca avantajları; tokluk kan glukozunu du¨s¸u¨rmesi, hipoglisemi riskinin du¨s¸u¨k olması, kilo acısından nötr olması ve sistemik etkilerinin bulunmamasıdır. Akarbozun sistemik etkilerinin olmaması bir avantajdır, ancak, günde u¨c¸ kez almayı gerektirmesi, glisemiyi du¨s¸u¨rmede orta etkinlikte olması ve gastrointestinal yan etkileri nedeniyle, uzun sureli kullanımları zordur. AGI· grubunda yer alan ilaçlardan, ülkemiz piyasasında yalnızca akarboz bulunmaktadır. (Glukobay 50 mg, 100 mg tb; günkük 25-300 mg dozda günde 3 kere yemekle beraber)

Alfa Glukozidaz İnhibitörleri Yan Etkileri: ·

* Şişkinlik, hazımsızlık, ishal.

* Karaciğer enzimlerinde geçici artış¸

* Nadiren, demir eksikligˆi anemisi

Alfa Glukozidaz İnhibitörlerinin Kullanılmaması Gereken Durumlar: ·

* I·nflamatuvar barsak hastalıgˆı

* Kronik u¨lserler

* Malabsorpsiyon (Emilim bozuklukları)

* Kısmi barsak tıkanıklığı

* Siroz

* Gebelik, emzirme

* 18 yas¸ altı diyabetliler

5. Glukoretikler:

Bo¨brekten glukoz geri emilimini azaltır ve idrar yolu ile glukoz atılımını artır. I·nsu¨linden bagˆımsız olarak etki go¨sterdiklerinden, diyabetin herhangi bir as¸amasında kullanılabilir.

Bas¸lıca avantajları; bir miktar kilo kaybı (ortalama 2 kg kadar) sagˆlaması, hipoglisemi riskinin du¨s¸u¨k olması ve kan basıncını (2-4 mmHg), serum u¨rik asit du¨zeyini ve albuminu¨riyi du¨s¸u¨rmesidir. Bunlar klasik OAD’lere go¨re daha pahalıdır.

Bu grubun üyelerinden Canagliflozin ve Emplagliflozin henüz Türkiye piyasasında bulunmamaktadır.

Dapagliflozin (Forziga 10 mg tb) günün herhangi bir saatinde yemekten bağımsız olarak 5-10 mg günlük dozda kullanılır.

Yan Etkileri:

Bu grup ilaçların başlıca dezavantajları; genitou¨riner (özellikle kadınlarda) enfeksiyonlara yol açması, poliu¨ri, sıvı kaybı, hipotansiyon, bas¸ dönmesi, LDL kolesterol ve serum kreatinin düzeyini bir miktar (başlangıçta geçici olarak) yükseltmesidir.

 

 

	APG’de azalma	A1C’de azalma
Yas¸am tarzı degˆis¸imi	40-60 mg/dl	%1,0-2,0
Metformin	50 mg/dl	%1,5
I·nsu¨linler	50-80 mg/dl	%1,5-2,5
Sulfonilu¨reler	40-60 mg/dl	%1,0-2,0
Glinidler	30 mg/dl	%1,0-1,5
Tiazolidindionlar	25-55 mg/dl	%0,5-1,4
Alfa glukozidaz inhibito¨rleri	20-30 mg/dl	%0,5-0,7
Eksenatid/Liraglutid	20-30 mg/dl	%1,0-1,5
DPP-4 inhibito¨rleri	20-30 mg/dl	%0,5-1,0
SGLT-2 inhibito¨rleri	20-30 mg/dl	%0,5-1,0